1949年10月1日，中华人民共和国建立，他当选为中央人民政府主席。1950年6月，主持召开中共七届三中全会，提出为争取国家财政经济状况的基本好转而斗争的总任务。同年10月，迫于美国军队攻入朝鲜民主主义人民共和国、威胁中国东北部的形势，以他为首的中共中央决定进行抗美援朝战争。1950～1952年，在他的领导下，进行了土地改革、镇压反革命和其他民主改革，开展了反对贪污、反对浪费、反对官僚主义的“三反”运动和反对行贿、反对偷税漏税、反对盗骗国家财产、反对偷工减料、反对盗窃经济情报的“五反”运动。1953年，按照他的建议，中共中央宣布了党在过渡时期的总路线，开始有系统地进行社会主义工业化和对生产资料私有制的社会主义改造。1954年，第一届全国人民代表大会第一次会议通过了由他主持起草的《中华人民共和国宪法》，他在这次会议上当选为中华人民共和国第一任主席，任职到1959年。

1956年4月，作《论十大关系》的讲话，这个讲话对适合中国国情的建设社会主义的道路进行了一些初步的探索。接着，在中共中央政治局扩大会议上提出“百花齐放，百家争鸣”的方针。1956年，生产资料私有制的社会主义改造基本完成。同年9月，中共召开第八次全国代表大会，指出全国人民的主要任务已经转变为集中力量发展社会生产力。1957年2月，他作《关于正确处理人民内部矛盾的问题》的讲话，提出正确区分和处理社会主义社会中敌我之间和人民内部两类不同性质矛盾的学说。

1958年，发动“大跃进”和农村人民公社化运动。1959年，主持召开庐山会议。他本想纠正已经觉察到的错误，但在会议后期错误地发动了对彭德怀的批判，会后在全党错误地开展了“反右倾”斗争。从 1960年冬到1965年，在以他为首的中共中央领导下，对国民经济实行“调整、巩固、充实、提高”的方针，初步纠正“大跃进”和人民公社化运动中的错误，使国民经济得到比较迅速的恢复和发展。在这期间，他提出了一系列措施，初步纠正了农村工作中和其他方面的“左”的错误。

但在1962年9月召开的中共八届十中全会上，他把社会主义社会中一定范围内存在的阶级斗争扩大化和绝对化，发展了他在1957年反右派斗争以后提出的无产阶级同资产阶级的矛盾仍然是中国社会的主要矛盾的观点。1963～1965年，发动农村和城市社会主义教育运动，提出运动的重点是整所谓“党内走资本主义道路的当权派”。从50年代开始，他领导中共同苏共领导人奉行的大国主义和干涉、控制中国的企图进行了坚决的斗争。

1966年，由于对国内阶级斗争形势作出了极端的估计，他发动了“文化大革命”运动，这个运动因受林彪、江青两个反革命集团操纵而变得特别狂暴，大大超出了他的预计和他的控制，以至延续十年之久，使中国许多方面受到严重的破坏和损失。在“文化大革命”中，毛泽东也制止和纠正过一些具体错误。他领导了粉碎林彪反革命集团的斗争，不让江青、张春桥等夺取最高领导权的野心得逞。

在对外政策方面，他提出“三个世界”划分的战略和中国永远不称霸的重要思想，并且开始打开对外工作的新局面，为中国进行现代化建设创造了有利的国际条件。1976年9月9日，在北京逝世。

毛泽东在他的晚年虽然犯了严重的错误，但是就他的一生来看，他对中国革命的不可争论的功绩远大于他的过失，他的功绩是第一位的，错误是第二位的，他仍然受到中国人民的崇敬。中国共产党在他逝世5年以后，对他的全部革命活动和革命思想以中央委员会决议的形式作出了全面的评价。毛泽东思想作为马克思主义在中国的发展，仍然是中国共产党的指导思想。

毛泽东是一位真正的共产党人。从青年时代投身革命到成为中华人民共和国开国领袖，毛泽东一生不移的信念就是为国家富强、人民幸福而奋斗。在中国，改朝换代而又江河日下的历史，屡见不鲜。在新中国成立前夕，毛泽东斩钉截铁地说：“进京赶考，我们决不当李自成”，并提出著名的“两个务必”。毛泽东一生热爱人民，人民大众的命运是他始终魂牵梦萦的深情所在。他对中国革命和建设厥功至伟，六位至亲为革命献出了生命，但他没有居功自傲，一生过着朴素的生活。毛泽东和老一辈无产阶级革命家的高风亮节、伟大情操令新一代共产党人仰为楷模，敬为师表。